Research projects 16b5cb1397496f2590dec6c16f05753bab2f892c1e324c7b5412a8b13a5758a4

Kutatási projekt

Kísérleti modellek a vázizom adaptáció vizsgálatára

Egyetemi egységek

Általános Orvostudományi Kar
Biokémiai Intézet

Hasznosíthatóság szintje

Probléma orientált kutatás (alkalmazott-, piacosítható kutatás)

Kulcsszavak

izomregeneráció, izomadaptáció, ekdiszteroidok, diabetes

Kutatási projekt leírása

Az alkalmazkodás molekuláris hátterét vizsgáljuk a vázizom különböző állapotaiban: regeneráció, denerváltság, mesterséges nyújtás, ekdiszteroid kezelés, valamint streptozotocin indukált inzulin hiányos diabetes. A kísérleteket tudományosan elfogadott állatmodelleken végezzük. Eddigi munkánkban a differenciálódási markerek kifejeződését írtuk le a regenerációban és esetenként alátámasztottuk funkcionális jelentőségüket. Kimutattuk az újra beidegzés hatását és összehasonlítottuk a passzív mozgatáséval a normál és regenerálódó izomban. Igazoltuk a 20-hidroxiekdizon, a rovarok vedlési hormonjával azonos szerkezetű, de némelyik növények által is termelt fitoekdiszteroid izomrostokra gyakorolt növekedési hatását. Leírtuk, hogy az inzulinhiányos diabetes állatmodelljében az izomrostok belső kalciumforgalmát befolyásoló fehérje, a SERCA2a szintje viszonylag korán csökken, ami a kalcium jelátviteli utak szerepét feltételezi a diabetikus állapot kialakulásában.

A vázizom nem életfontosságú szerv, de hosszú távon illetve kritikus állapotokban alapvető jelentősége lehet az egészség megőrzésében. Az izom igen gyorsan képes alkalmazkodni az élettani és patológiás körülményekhez. Az alkalmazkodás nem csak mechanikai funkciók ellátása, hanem az anyagcserében és hőháztartásban játszott szerep miatt is fontos. A regeneráció egyike a legnagyobb mértékű adaptációknak. A vázizom annak ellenére képes rá, hogy rostjai ugyanúgy postmitotikusak, azaz osztódási képességüket elveszített sejtek, mint a szívizomsejtek, vagy a differenciálódott neuronok. A vázizom regeneráció forrásait a szöveti őssejteknek tekinthető szatellita sejtek adják, melyek szakaszos osztódásukkal biztosítják az izomrostok sejtmag utánpótlását. Kiterjedt izomveszteség esetén pedig kampányszerű szaporodásukkal, egybeolvadásukkal hoznak létre a sérült vagy elroncsolódott rostok helyén újakat. Egyik fő kísérleti modellünk a mesterségesen előidézett teljes izom nekrózist követő indukált regeneráció. Követtük a regenerációban szerepet játszó transzkripciós faktorokat, növekedési faktorokat és a strukturális molekulákat. Ezek segítségével azonosítottuk a differenciáció állomásait és egy egyenletes regenerálódást mutató in vivo rendszert hoztunk létre. Ebben a kísérleti rendszerben leírtuk egy fontos kalcium pumpa a SERCA (szarko/endoplazmás retikulum Ca2+ ATP-áz) izoformáinak kifejeződését [1-3]. Jellemeztük a nekrózisban alapvető, a TNF-a és receptorainak kifejeződését és kizártuk azt, hogy ez a pro-inflamációs citokin az izomban termelődne [4]. Leírtuk a myostatin, egy izomnövekedést gátló fehérje kifejeződésének időbeli lefolyását és kimutattuk, hogy termelődése nagy valószínűséggel az egymagvú sejtekben történik [5]. Jellemeztük a miogenezisben kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok kifejeződését [6], és igazoltuk, hogy kifejeződésük redundáns jellege ellenére egyikük, a myoD alapvető fontosságú a regeneráció normál menetéhez [7]. Leírtuk a kalcineurin kifejeződésének és aktivitásának összhangját a regeneráció során és illeszkedését a miozin és SERCA izoformák kifejeződéséhez [8]. Először írtuk le a neonatalis SERCA1b kifejeződését a regenerálódás során és az izomadaptáció más állapotaiban [9].

A vázizom passzív nyújtása a túlterhelés egyik modellje. Hasonló igénybevételre a traumatológiai kezelések és a mozgás-rehabilitáció során is sor kerül. Leírtuk a miogenikus faktorok kifejeződését a passzív nyújtásnak kitett izom hossza mentén [10]. Elemeztük a miozin és SERCA izoformák kifejeződését a denervált végtag soleus izmában és összehasonlítottuk az innervált végtagban denervált soleus izomban kifejeződő izoformákkal [11]. Ebből a munkából kitűnt, hogy az izom specifikus génkifejeződésében az idegi befolyáson kívül a passzív mozgatásnak is jelentős szerepe van.

A 20-hidroxiekdizon (20E), egy rovar vedlési hormonként ismert vegyület bizonyos növény fajokból (melyeket a herbális medicina is használ) viszonylag nagy mennyiségben izolálható. A 20E izomrostok növekedésére gyakorolt differenciált hatását mi írtuk le először [12]. Megállapítottuk, hogy a hatás a regenerálódó rostokra serkentő, a normál izomban pedig az izomtól függően változik a különböző típusú rostokra. Áttekintő munkánkkal kimutattuk, hogy a 20E hatása az izomra az androgén mellékhatásoktól eltekintve hasonló az anabolikus szteroidokéhoz [13]. A szerkezeti hasonlóságok alapján elképzelhető, hogy hatása a membrán kötött D-vitamin receptor egyik konformációs állapotán keresztül érvényesül [14].

 

TUDOMÁNYÁGAK

Klinikai orvostudományok